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注射用鹽酸尼非卡蘭說明書



請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

警示語:

1. 本品僅適用於“其它藥物無效或不能使用情況下的危及生命的室性心動過速、心室顫動”。

2. 本品僅限定在三級甲等醫院使用,用藥場所應具有搶救室性心動過速和心室顫動的設備和條件,在具備室性心動過速、心室顫動、尖端扭轉型室性心動過速搶救經驗的心血管專業、急診科、重症科醫師指導下應用。


【藥品名稱】

通用名稱:注射用鹽酸尼非卡蘭

英文名稱:Nifekalant Hydrochloride for Injection

漢語拚音:Zhusheyong Yansuan Nifeikalan

【商品名稱】新博舒

【成份】

本品主要成分為鹽酸尼非卡蘭。

化學名稱:1,3-二甲基-6-[2-[N-(2-羥乙基)-3-(4-硝基苯基)丙氨基] 乙氨基]- 2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽

化學結構式:

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分子式:C19H27N5O5·HCl

分子量: 441.91

輔料:甘露醇

【性狀】本品為類白色至淡黃色疏鬆塊狀物或粉末。

【適應症】其它藥物無效或不能使用情況下的危及生命的室性心動過速、心室顫動。

【規格】50mg。

【用法用量】

1.負荷量單次靜脈注射:

成人常規用量每次0.3mg/kg,溶入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液10~20ml中,在連續心電監護下,5分鍾內注射完畢。可適當增加劑量,最大劑量不得超過0.5mg/kg。(國內臨床試驗最大劑量)

2.維持量靜脈輸注:

在單次靜脈注射後期望獲得有效的維持療效時,成人常規用量0.4mg/kg/hr,在持續心電監護下等速靜脈輸注。應將本品溶入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中,推薦尼非卡蘭濃度為1mg/ml(60kg患者負荷量48mg/h,每小時入液量不超過50ml),最高濃度不超過2mg/ml。

另外,可根據患者對藥物的反應情況適當增減劑量,最大用量不得超過0.8mg/kg/hr。

重複單次靜脈注射時,為了避免血藥濃度上升過高,應間隔2小時以上才可開始下次給藥。

如果患者短時間內(藥物半衰期以內)應用過其他抗心律失常藥物(I類或III類),換用尼非卡蘭時,負荷量和維持劑量酌減(建議減半)。

本品使用時,根據配液條件及聯合使用的藥物的情況,可能會產生配伍禁忌。因此,使用時請嚴格控製配伍藥物的選擇和配液條件(參照【注意事項】第9條)。

注射尼非卡蘭使用單獨輸液管路,不要與其他藥液混合使用。

【不良反應】

1. 國內臨床試驗數據

注射用鹽酸尼非卡蘭在國內上市前臨床試驗完成的26例病例中,共出現3例不良反應,如下表所示:

係統器官類別

不良反應類型

發生例數/發生率

與用藥關係

心髒

尖端扭轉型室性心動過速

2/7.7%

相關


竇性停搏

1/3.8%

可能相關

2. 國外上市前臨床研究數據

注射用鹽酸尼非卡蘭日本上市前臨床研究中,354例患者接受該藥物,共有31例(8.8%)32例次不良反應,其中主要的不良反應為:包括Tdp(尖端扭轉型室性心動過速)等在內的致心律失常作用11例(3.1%)12例次。主要的臨床檢查指標異常為ALT(丙氨酸氨基轉移酶)升高6例(2.0%),LDH(乳酸脫氫酶)升高4例(1.3%)。

3. 國外上市後大樣本臨床觀察研究數據

注射用鹽酸尼非卡蘭日本上市後完成的“使用結果調查研究”中,進行安全性分析的1399例患者,有310例(22.2%)721例次不良反應。其中,主要不良反應為:尖端扭轉型室性心動過速(Tdp) 54例次(3.9%),室性心動過速48例次(3.4%),心室顫動36例次(2.6%)。在臨床檢查值異常中發生率較高的有LDH(乳酸脫氫酶)升高41例次(2.9%),ALT(丙氨酸氨基轉移酶)升高36例次(2.6%),AST(天冬氨酸氨基轉移酶)升高36例次(2.6%),γ-GTP(γ-穀氨酰轉肽酶)升高32例次(2.3%),心電圖QT間期延長34例次(2.4%)。此外,在兒童用藥的11例中,出現1項白細胞升高及CK(磷酸肌酸激酶)升高的臨床檢查值異常。

(1)嚴重不良反應

致心律失常(5%以上)

室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室顫動、室性期外收縮、心房顫動、心房撲動等都可能發生。當上述症狀出現時,應立即停藥,並采取靜脈注射利多卡因、靜脈注射硫酸鎂或直流電複律等措施進行適當處理。

(2)其他不良反應


發生率


不足1~5%

不足0.1~1%

不足0.1%

發生率不詳※

心血管係統注(1)

QT間期延長

竇性心動過緩、心動過緩、竇性停搏、房室傳導阻滯

QRS波寬大


皮膚


皮疹


皮膚潰瘍

肝髒

AST(GOT)上升、ALT(GPT)上升、γ-GTP上升、ALP上升、總膽紅素上升、LDH上升




腎髒

BUN上升、血肌酐上升




血液

血小板減少、貧血(紅細胞減少、血紅蛋白減少、血細胞比容降低)

白細胞增加

淋巴細胞減少、中性粒細胞增多


代謝異常


總蛋白降低、白蛋白降低、C1離子降低、K離子上升/降低、Na離子降低、尿酸上升



消化器官


腹瀉

口渴


其他

CK(CPK)上升

靜脈炎、發熱、胸部不適、胸內熱感

注射部位炎症、注射部位疼痛、哈欠、頭重感

注射部位紅腫、注射部位硬結、注射部位膿腫

發生率是截至注射用鹽酸尼非卡蘭日本上市後再審查批準通過(2010年8月)為止,根據臨床試驗以及“使用結果調查研究”計算出的。(※主動報告的發生率不詳)

注(1)須進行充分的觀察,特別是在確認為QT間期過度延長、竇性停搏、QRS波寬大等情況下,須立即減量或終止給藥。

【禁忌】

1. 禁用於有QT間期延長綜合征病史的患者,因使用本品可進一步延長QT間期,有可能誘發尖端扭轉型室速(Tdp)等室性心動過速;

2. 禁用於正在使用胺碘酮注射劑治療的患者(都可阻滯鉀離子通道,兩者並用會增強QT間期延長的作用,增大引發尖端扭轉型室性心動過速的可能性);(參照【藥物相互作用】)

3. 原則上禁用於孕婦或可能懷孕的婦女,但在必需情況下,可謹慎使用。(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

【注意事項】

1. 本品僅限用於其它藥物無效或不能使用情況下的危及生命的室性心動過速、心室顫動患者。

2. 本品僅限於對難治性心動過速、心室顫動有豐富治療經驗的醫生處方使用,用藥場所須各種檢查設施齊全,應具有搶救室性心動過速和心室顫動的設備和條件。

3. 本品慎用於以下患者:

(1)有明顯竇性心動過緩病史的患者(有增加心動過緩的可能);

(2)有傳導功能受損的患者(房室傳導阻滯、竇房傳導阻滯、束支傳導阻滯)(有可能加重傳導阻滯);

(3)低血鉀患者(有引發室性心動過速包括尖端扭轉型室速等心律失常的可能);

(4)嚴重腎功能損害的患者(可能使本品的血藥濃度上升,或使其半衰期延長,加重腎功能損害);

(5)嚴重肝功能不全的患者(可能使本品的血藥濃度上升,或使其半衰期延長);

(6)老年人(參照【老年用藥】)。

4. 單次靜脈注射時必須於5分鍾內緩慢地注射完畢。若快速注射,血藥濃度急劇上升可能發生QT間期過度延長,心率減慢或竇性停搏,甚至室性心動過速(含尖端扭轉型室速)、室顫等心律失常。

5. 本品給藥過程中,必須進行心電圖的連續監測,並注意觀察臨床症狀,尤其當QT間期過度延長(超過0.6秒)時,應立即減量或終止給藥。

6. 本品停止注射後應至少進行1小時的連續心電監護。

7. 本品用於難以口服給藥及緊急情況下。在需要繼續抗心律失常治療時,一旦有可能口服給藥,應及時替換為口服藥物治療。

8. 與其它抗心律失常藥聯合使用的有效性和安全性尚未確定,聯合使用時必須仔細觀察。(參照【藥物相互作用】)

9. 配藥應注意的事項:

(1)本品溶解後應即刻使用。需保存或需持續靜脈注射情況下,溶解後使用不得超過24小時。(用生理鹽水或5%葡萄糖注射液溶解後的本品溶液在室溫散光照射下可保持穩定24小時)

(2)同下列注射液進行配伍時,會發生含量下降、混濁、沉澱、結晶析出、有關物質增加等配伍變化,因此要避免同這類藥物混合注射:

硫噴妥鈉、坎利酸鉀、呋塞米、鹽酸阿普林定、鹽酸多巴胺、地西泮、鹽酸雷尼替丁、胞磷膽堿、三磷酸腺苷二鈉、碳酸氫鈉注射液、醋酸林格液、高熱量複方氨基酸注射液。

(3)同下列注射液進行配伍時,在本品不同的溶解液或配伍濃度下,可能會導致含量下降、混濁、沉澱、結晶析出、有關物質增加等配伍變化的發生,因此要避免同這類藥物混合注射:

靜脈注射用利多卡因製劑、醋酸氟卡尼、肝素鈉。

10. 給藥時應注意的事項:

(1)靜脈給藥可能會導致靜脈炎、注射部位不良反應(疼痛、炎症、紅腫、硬結等)、注射部位膿腫、皮膚潰瘍形成,請務必注意,出現上述症狀時給予合理的醫療處置。

(2)某些聯合用藥的藥物,在本品不同的溶解液或配製濃度下,可能會導致使用過程中輸液管內析出結晶,因此請務必注意。一經發現結晶析出,應迅速更換新的輸液器材(含三通閥)等,進行合理的醫療處置。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1. 孕婦或有妊娠可能的婦女原則上不應使用本品,特殊情況下應慎重使用。

[動物(大鼠)實驗中以50mg/kg多次給藥情況下,有使胎兒短尾等致畸作用的報道]

2. 哺乳期婦女應避免使用本品,不得已使用的情況下應避免哺乳。

[動物(大鼠)實驗中本品有向乳汁中遷移分布的報道]

【兒童用藥】低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒及兒童的使用經驗尚缺乏。

【老年用藥】老年患者應慎重使用本品。(老年患者中肝、腎功能低下者較多,血藥濃度上升且半衰期延長的可能性增加。)

【藥物相互作用】

1. 聯合用藥的禁忌

藥物名稱

臨床症狀和措施方法

機理和風險因素

胺碘酮注射液

聯合用藥易引起尖端扭轉型室性心動過速

聯合用藥有增強QT間期延長的作用

注意:使用時請遵醫囑。

2. 聯合用藥的注意事項

藥物名稱

臨床症狀和措施方法

機理和風險因素

Ⅰa類抗心律失常藥

普魯卡因胺

奎尼丁

丙吡胺

Ⅲ類抗心律失常藥

胺碘酮口服製劑

索他洛爾

可使本品作用增強

在動物實驗中,與Ⅰa類藥(丙吡胺)或Ⅲ類藥(索他洛爾)聯合用藥時,進一步延長了心肌細胞動作電位時程,因此可能使QT間期延長作用增強,進而會增加室性心動過速等致心律失常作用出現的可能性。

普羅布考

吩噻嗪類藥物

三環類抗抑鬱藥

四環類抗抑鬱藥

交感神經興奮藥


與已知可延長QT間期的藥物聯合應用時,使QT間期進一步延長,進而使得發生室性心動過速等致心律失常作用的可能性增大。

鹽酸伐地那非

鹽酸莫西沙星

枸櫞酸托瑞米芬

有增強本品作用的可能性。

這類藥物均有使QT間期延長的作用,聯合用藥很可能會導致本品的QT間期延長作用增強。

利尿藥

有增強本品作用的可能性

可能引起低鉀血症,而使本品延長QT間期作用增強。

非卡蘭組剔除1例,共計25例患者用於評價注射用鹽酸尼非卡蘭對頑固性持續性室性心動過速的轉複及預防效果。其中負荷劑量0.3~0.5mg/kg,維持劑量0.4~0.8mg/kg/hr。注射用鹽酸尼非卡蘭轉複成功率68%,總有效率76%。

 

應用尼非卡蘭

第一階段

第二階段

總結

療效評價




    N(Missing)

8(2018-02-050)

17(0)

25(*1)

顯效(%)

3

14

17(68.00%)

有效(%)

1

1

2(8.00%)

無效(%)

4

2

6(24.00%)

惡化(%)

0

0

0(0)

*:剔除

2. 國外上市前臨床試驗

注射用鹽酸尼非卡蘭在日本上市前臨床試驗中,分別評價了單次靜脈注射藥物對自然發作持續性室性心動過速的終止效果,及維持靜脈注射藥物對電生理誘導的持續性室性心動過速的預防效果。

①對其他藥物無效的重症室性心動過速患者的自然發作,單次靜注本品可有效地抑製心動過速。7例患者中,判定為[改善]以上的5例中有3例可通過靜注本品停止自然發作,其他2例經直流電複律無法終止室速發作,但靜注本品後再次使用直流電複律,可終止自然發作的室性心動過速。


整體改善度(改善以上)

室性心動過速發作的終止率

71.4%(5/7例)

②在用電生理學檢查法進行的3個室性心動過速誘發試驗中,均證明本品持續靜脈輸注有預防效果。3個試驗的整體改善度判定基準略有不同,按照以下方法在統一評價標準的基礎上判斷有效率。

統一評價標準

顯效:能完全抑製誘發或隻能誘發連續出現不滿15次的非持續性室性心動過速。

有效:隻能誘發連續出現15次以上且未滿30秒的非持續性室性心動過速。

無效:室性心動過速的誘發性不變。

惡化:誘發新的室性心動過速。


顯效

有效

無效

惡化

合計

有效率

(有效以上)

室性心動過速發作的預防

8

7

15

1

31

48.4%(15/31例)

3. 國外上市後臨床試驗

本品在國外上市後再審查期間進行了兩項大樣本臨床研究。

1)上市後特別調查研究

該項研究自1999年12月至2002年12月,在日本的29個研究中心開展,旨在對鹽酸尼非卡蘭治療威脅生命的頑固性室性心律失常(包括室性心動過速VT/心室顫動VF)的有效性及安全性進行再評價,共納入患者194例,其中191例納入有效性及安全性分析。所有病例資料收集後,由療效判定委員會從兩個方麵判斷尼非卡蘭的有效性:①終止VT/VF發作;②防止VT/VF複發。

用於評價靜脈給予負荷劑量尼非卡蘭終止發作的有93例患者(其中持續性VT53例,VF26例,VF+VT14例)。達到VT/VF終止45例(48.4%), VT、VF間無顯著差異(持續性VT組52.8%,VF組50%,VT+VF組28.6%)。亞組分析顯示,給予鹽酸尼非卡蘭前使用胸外直流電複律無效的39例患者中,使用尼非卡蘭後,9例直接終止VF/VT,15例再次使用胸外直流電複律成功,達到終止VF/VT的總有效為24例(61.5%)。

用於評價持續使用鹽酸尼非卡蘭防止複發的有99例患者(其中持續性VT45例,VF15例,VT+VF39例)。防止複發60例(60.6%),VF、VT間無顯著差異,(持續性VT組60.0%,VF組80.0%,VT+VF組53.9%)。

2)上市後使用調查研究

該項研究自1999年9月至2005年3月,在日本301家中心開展,旨在調查注射用鹽酸尼非卡蘭未知不良反應、不良反應的發生率及對安全性、有效性等造成影響的因素,共納入病例1402例,其中1399例納入有效性及安全性分析。大部分病例按照說明書采用了0.3mg/kg/5分鍾單次靜脈注射後0.4mg/kg/小時持續靜脈滴注的劑量。

620例患者用於分析終止VT/VF發作效果,其中380例有效、238例無效、2例惡化,有效率為61.29%(380/620)。前期未使用其他藥物且未實施直流電複律而首先使用尼非卡蘭的終止發作率為69.2%(18/26)。前期使用其他藥物(基本為利多卡因)無效後使用尼非卡蘭的終止發作率為63.9%(76/119)。直流電(DC)複律無效、VT/VF持續發作使用尼非卡蘭後再次使用直流電成功轉複率為59.8%(107/179)。

964例患者用於分析防止VT/VF複發效果,其中803例有效、144例無效、17例惡化,有效率為83.30%(803/964)。前期未使用其他藥物而直接使用尼非卡蘭的有效率為84.8%(156/184);其他藥物無效後使用尼非卡蘭有效率為82.1%(592/721)。

【藥理毒理】

藥理作用

抗心律失常作用:尼非卡蘭可抑製犬折返性心律失常即心肌梗塞後的室速和室顫,並預防心髒猝死。但對自律性增高型心律失常效果微弱。犬注射尼非卡蘭可見劑量依賴性心率降低,伴QT間期延長,對血壓及心肌收縮性(左心室內壓上升速度)未見明顯影響。對於伴隨基礎性心髒病的心功能低下的難治性室性心動過速病例,尼非卡蘭可提高心輸出量及心功能係數,但對心肌梗塞後的心功能未見明顯影響。

毒理研究

遺傳毒性:

尼非卡蘭高劑量可誘發染色體變異;Ames試驗在代謝活化條件下結果為可疑陽性。

生殖毒性:

大鼠生育力及早期胚胎發育毒性試驗,雄性大鼠給藥劑量達40mg/kg/日可見部分動物死亡、呼吸緩慢、自發活動低下;雄性大鼠給藥劑量大於20mg/kg/日,雌性動物給藥劑量達40mg/kg/日,可見給藥部位腫脹,對母體動物的NOAEL為10mg/kg/日,對子代生長發育的NOAEL為40mg/kg/日。

大鼠胚胎-胎仔生長發育毒性試驗,大於25mg/kg/日給藥組可見母體體重增加抑製、攝食量減少及肝重量降低;50mg/kg/日給藥組胎仔短尾,腰肋發生率增加。對母體動物的NOAEL為12.5mg/kg/日,對子代生長發育的NOAEL為25mg/kg/日。

家兔胚胎-胎仔生長發育毒性試驗,大於12.5mg/kg/日給藥組母體動物發生死亡,大於0.5mg/kg/日給藥組可見動物蹣跚、痙攣。對母體動物的NOAEL為0.5mg/kg/日,對子代生長發育的NOAEL為12.5mg/kg/日。

大鼠圍產期給藥毒性試驗,50mg/kg/日給藥組母體動物可見呼吸減緩、自發運動低下及肝重量下降。大於25mg/kg/日給藥組胎鼠肝髒重量降低。對母代動物的NOAEL為25mg/kg/日,對子代生長發育的NOAEL為12.5mg/kg/日。

【藥代動力學】

本品藥代動力學數據來源於日本原研產品的文獻資料。

1. 吸收

健康成年男子在5分鍾內以0.1~0.4mg/kg單次靜注本品。血漿中原型藥物濃度在給藥後即刻達最高值,其後呈二相性消除。以0.3mg/kg靜注本品時,β相的消除半衰期為1.53小時,AUC與給藥量呈正比增加,其他參數與給藥量無關,為定值,呈線性關係。

健康成年男子以0.4mg/kg/h持續靜注本品。血漿中原型藥物濃度在給藥後的4小時達穩態。給藥終止後與單次靜注時相同,呈二相性消除。

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給藥組

Tl/2β

(hr)

Vc

(L/kg)

Cl

(L/hr/kg)

AUCo-∞

(ng-hr/ml)

單次靜脈滴注(注1)

1.53±0.23

0.13±0.01

0.85±0.09

321±37

維持靜脈滴注(注2)

1.15±0.08

0.04

0.78±0.05

3776±345

平均±SD(n=6)

注1):0.3mg/kg,5分鍾靜脈注射。

注2):0.4mg/kg,5分鍾靜脈注射後,繼續進行0.4mg/kg/小時,6小時持續靜脈注射。

2. 分布

血清蛋白結合率為86.4~94.6%(離心超濾法測得)

3. 代謝

健康成年男子靜注本品時,血漿中主要代謝物為葡糖醛酸結合體(M-GC)。

4. 排泄

健康成年男子在5分鍾內以0.1~0.4mg/kg單次靜注,24小時的原型藥物及代謝物在尿中排泄率合計為給藥量的46.9%~55.5%。原型藥物占給藥量的27.8%~31.7%;葡糖醛酸結合體占給藥量的14.8%~18.9%。與細胞色素P450相關的其他代謝物的排泄率合計為給藥量的3.3%~5.5%。而且,細胞色素P450的分子種類以CYP3A4、2D6、1A1為主。其他如CYP2B6、2C9、2C18、2C19也與代謝物相關。

健康成年男子以0.4mg/kg/hr持續靜注本品時,尿中排泄率與單次靜注時相同。

【貯藏】遮光,密閉保存。

【包裝】低硼矽玻璃管製注射劑瓶/藥用氯化丁基橡膠塞包裝,1瓶/盒

【有效期】24個月。

【執行標準】國家食品藥品監督管理總局標準YBH03832014

【批準文號】國藥準字H20140113

【生產企業】

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